無菌制劑包裝完整性關鍵要點 

關于包裝完整性評估策略的建立只需要弄明白“何時評估及如何評估”兩大問題，就能合理精進包裝完整性風險管理。

何時評估：始于產(chǎn)品開發(fā)階段，持續(xù)貫穿于產(chǎn)品全生命周期。

如何評估（評估的步驟和考量）：

（1）設定最大允許泄漏限值（或泄漏率標準）。該限值/標準的確定必須基于風險和科學的考量，而非要求越嚴格、靈敏度越高越好；

（2）根據(jù)限值/標準選擇合適的測試方法。方法選擇需要考慮產(chǎn)品所處的過程階段，例如產(chǎn)品在放行階段和穩(wěn)定性試驗階段的泄漏情況有所不同，在整個研發(fā)周期可能需要采用不同的方法進行泄漏檢測。

?霍秀敏老師的課件

包裝完整性評估實際是根據(jù)“產(chǎn)品質(zhì)量及包裝泄漏率標準/最大允許泄漏限值”反推出“包裝組件的質(zhì)量標準”，以及保證產(chǎn)品在研究過程中不超過最大允許泄漏限度的包裝的工藝參數(shù)及無菌制劑的工藝參數(shù)。

通過在包裝工藝過程中研究確定在哪一步進行在線控制，以最影響包裝完整性的包裝工藝參數(shù)、工藝步驟作為在線控制的方法和限度的最終確定依據(jù)。

常用的包裝完整性測試方法有直接法和間接法。直接法直接檢測泄露/滲漏，包括無菌檢查法、微生物挑戰(zhàn)法、物理測試方法（替代方法）。間接測試方法測定密封/密閉質(zhì)量相關物理量，如剝離力/粘合力、扭矩力等。密封質(zhì)量測定僅針對密封工序，通過工藝驗證對接包裝完整性。

方法的選擇根據(jù)制劑物理形態(tài)及包裝類型、產(chǎn)品質(zhì)量及穩(wěn)定性要求（無菌性、理化特性；最大允許泄露限值）來進行。

在包裝設計/工藝開發(fā)階段，設計一個合適包裝的關鍵是對包裝材料、密封/密閉工藝和制劑生產(chǎn)工藝知識的理解。真正的包裝完整性確認是基于先前設計和工藝開發(fā)階段研究確認的包裝材料、組件尺寸，以及驗收合格的包裝組件，按照密封/密閉設計，以經(jīng)過驗證的包裝組裝工藝和產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及參數(shù)進行生產(chǎn)。

產(chǎn)品進入商業(yè)生產(chǎn)，則應對關鍵組裝加工步驟進行在線控制。在產(chǎn)品開發(fā)階段確認的對包裝完整性有最大關鍵影響的工藝，就是在線控制的目標。

同時，放行時進行無菌檢查，貨架期進行穩(wěn)定性考察，即上市前或上市后穩(wěn)定性方案中增加包裝完整性檢查。以及運輸、使用過程中極限條件的挑戰(zhàn)試驗。如果發(fā)生可能影響包裝完整性的變更，應進行包裝完整性的進一步確認。

如果發(fā)現(xiàn)與包裝完整性有關的產(chǎn)品質(zhì)量問題，應進行調(diào)查并采取相應的措施。