制藥級硅膠管的優(yōu)點和局限性
軟管近年來頗受認(rèn)可，因為它的成本低、使用方便，特別適用于一次性使用，可以降低與確效、就地清洗（CIP）或就地滅菌（SIP）和污水處理相關(guān)的成本。選擇合適的軟管并不是一項簡單的任務(wù)：供應(yīng)商可能不會公開提供其軟管的成分（氟橡膠、聚氨酯、聚氯乙烯、有機硅、聚烯烴等），但是會提供對其設(shè)計用途的觀點。
事實上，有機硅彈性體的機械強度有限，只代表了周圍所使用的聚合物的一小部分，但其中一些性質(zhì)使顯示了其在制藥應(yīng)用方面的獨特性。硅膠管相關(guān)參數(shù)的詳細(xì)清單，包括達(dá)到或達(dá)不到的參數(shù)。今天，硅膠管已被廣泛應(yīng)用于許多操作程序以協(xié)助制藥生產(chǎn)，包括液體傳輸、蠕動泵送和灌裝操作。
有機硅的性質(zhì)
有機硅具有許多有意義的性質(zhì)，使其適合應(yīng)用于各種軟管，其中一些性質(zhì)列出如下。有機硅聚合物。有機硅是眾多產(chǎn)品的商業(yè)名稱，但大多數(shù)由聚二甲基硅氧烷（PDMS）制成。這些聚合物的特點是共價鍵強度高，抗均裂斷鏈（有機硅具有紫外線（UV）穩(wěn)定性；也具有熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，所以容易滅菌）。其極性主鏈易發(fā)生異裂斷鏈，但鏈上的甲基基團(tuán)可提供保護(hù)作用。
因此，有機硅具有疏水性，水在聚二甲基硅氧烷（PDMS）模型表面的接觸角較高，為 108°。由于這種疏水性，在缺少表面活性劑的情況下，有機硅與水介質(zhì)不發(fā)生反應(yīng)，僅在強堿或強酸的環(huán)境中才會發(fā)生反應(yīng)。由于PDMS 鏈之間的甲基-甲基分子間相互作用較小，PDMS 表現(xiàn)出非常低的玻璃化溫度（Tg為 146 K），這是有機硅成為彈性體的一項關(guān)鍵性質(zhì)。 PDMS 與烴類“相容”（聚合物在這些非極性溶劑中溶解，而彈性體在這些溶劑中吸收并溶脹）。 PDMS 對許多低分子量物質(zhì)/非極性物質(zhì)具有高通透性，例如上述烴類或氣體（表1）。這一性質(zhì)可用于細(xì)胞培養(yǎng)的氧合作用，例如用于Corning? E-CubeTM培養(yǎng)系統(tǒng)。
有機硅聚合物的合成已經(jīng)過多方審查。對于此處所討論的應(yīng)用，特別是關(guān)于雜質(zhì)，值得注意的是有機硅聚合物的合成從蒸餾成分開始，并不涉及溶劑或重金屬。雜質(zhì)基本上是較短的直鏈或環(huán)狀低聚物，具有一定的揮發(fā)性。這些物質(zhì)常用作起始低聚物，或在聚合反應(yīng)過程中生成。
有機硅彈性體。采用交聯(lián)反應(yīng)（固化）容易將有機硅聚合物轉(zhuǎn)化為立體網(wǎng)狀物或彈性體。對于軟管制造，首選兩種交聯(lián)反應(yīng)：一種是以過氧化物引發(fā)，用過氧化物產(chǎn)生自由基 R'，引發(fā)鏈之間的鍵合；另一種是鉑催化，有機金屬鉑復(fù)合物在將 SiH 基團(tuán)加入乙烯基團(tuán)過程中起催化作用。這種反應(yīng)的優(yōu)勢是無副產(chǎn)物（加成反應(yīng)），只使用少量催化劑（10 ppm 鉑），無需進(jìn)行二次固化。
軟管在擠出成型后包裝供應(yīng)，一般為 50 英尺線圈型，單獨裝在雙層密封聚乙烯袋中。值得一提的是，由于硅氧烷具有熱固性，它們不能被再加工如同熱塑性塑料。出于同樣的原因，它們不能熱密封；因此，連接時，硅膠管套在軟管倒鉤接頭上，并用兩根扎帶從相反方向系牢，固定好軟管。共模壓成型是可行的，有時用于醫(yī)療器械領(lǐng)域。
軟管選擇需要考慮幾個重要因素。接下來的章節(jié)中將通過比較各種軟管材料的性質(zhì)以及它們在傳輸泵運行中的性能來解決這些問題。軟管性能本文簡要概述了制藥生產(chǎn)中目前用于液體傳輸、蠕動泵和灌莊操作軟管（尤其是硅膠管）。本文介紹了這種硅膠管的優(yōu)點和局限性，并討論了需要考慮的變量。
外觀和機械性能
與一些有機熱塑性塑料相比，有機硅的透明度最好描述為“半透明”。這一結(jié)果是因為制作軟管的有機硅彈性體由有機硅聚合物和無定形二氧化硅組成。由于這兩種材料具有不同的折射率，并且沒有特定混合法來使它們相配，因此所有硅膠管都是半透明的。
固化后，有機硅彈性體表現(xiàn)出有意義的機械性能，這包括中等硬度和高斷裂伸長率，但拉伸強度比聚氨酯（PU）低。與聚四氟乙烯（PTFE）相比，它們具有發(fā)粘的表面和較高的摩擦系數(shù)，但剛性要小得多。由于具有疏水性并且是優(yōu)良的電絕緣體，所以它們會吸引灰塵。它們的工作溫度范圍比聚氯乙烯（PVC）更大。
硅膠管可能存在的各種缺陷包括：擠出線或凝膠（可能是在擠出機中過早固化引起）；氣泡（固化過程中濕氣可能被雙輥磨的冷卻輥筒吸收形成水蒸氣，或 H-Si≡與鉑固化產(chǎn)物中的羥基物質(zhì)發(fā)生副反應(yīng)形成氫氣）；微粒污染。
確定這些缺陷的限值不是一件容易的事，但它們應(yīng)在供應(yīng)商的銷售規(guī)范中得到詳細(xì)說明。與軟管擠出用有機硅彈性體相關(guān)的 ISO標(biāo)準(zhǔn)甚至也參考了一些目視檢查。與機械性能有關(guān)的其他問題涉及占地面積和搬運。這里的問題是利用最小的占地面積來“管理”制藥生產(chǎn)中的軟管，同時避免扭結(jié)等問題。需要考慮的變量包括彎曲半徑（在彎曲部分最內(nèi)表面測得的軟管彎曲部分的半徑）和彎曲力（彎曲至規(guī)定半徑所需的應(yīng)力）。
硅膠管有時可通過外部印刷標(biāo)記，但由于其表面能較低，油墨粘附性不太好，使用常用溶劑進(jìn)行清洗過程中即可輕易擦除。有機硅也可混色。硫酸鋇常用作白色填料進(jìn)行基底混色，或用于X-射線不透性醫(yī)療器械的共擠出條。
操作溫度
由于低玻璃化溫度和高熱穩(wěn)定性，有機硅的操作溫度范圍較廣。有機硅引用的操作溫度范圍是-80~215°C，對任何商用彈性體來說，這個操作范圍都是最廣的。
耐化學(xué)品性
盡管它們不太可能存在于發(fā)酵或灌注操作等制藥加工過程中，但有兩個因素限制了有機硅的耐化學(xué)品性：某些有機溶劑引起溶脹，以及強堿或強酸引起化學(xué)降解。
有機硅的溶脹出現(xiàn)在甲苯等烴類非極性有機溶劑中。在溶脹時，重量比（w/w）會增加 200%，導(dǎo)致彈性體的機械性能減弱，但鍵實際上并未斷裂，而是彈性體被“稀釋”。溶脹取決于時間和分子量，因為它受擴(kuò)散的控制。低分子量有機硅的硅膠管溶脹很快，而高分子量有機硅則較慢（表 2）。
另一方面，有機硅在含有強堿或強酸的情況下會發(fā)生降解，導(dǎo)致硅氧烷鍵的水解并引起的硅氧烷主鏈的解聚。這形成了各種“衡量”表（表2），由于測試條件和評定并不總是具有可比性，其中有時會包含相互矛盾的信息。此外，組合成分可能顯示出比單一成分更有效。例如，水、酒精和強堿混合物可以從實驗室玻璃器皿上“洗去”有機硅，而單獨成分則無效果。因此，毫無疑問，必須逐個評價相容性。
純度和溶出物
藥品檢驗人員目前將軟管和容器中物質(zhì)遷移的問題分為“析出物”和“溶出物”。前者是指在正常使用條件下遷移的物質(zhì)，而后者則需要過高的溫度或強效溶劑（“最壞情況”）。溶出物應(yīng)該包括析出物，而這一術(shù)語將在這里作進(jìn)一步討論。
在這兩種情況下，用增塑劑制成的軟管預(yù)計可能會比無添加劑的軟管產(chǎn)生更多的溶出物。有機硅本身不需要增塑劑、穩(wěn)定劑、紫外線吸收劑或抗氧化劑。因其生產(chǎn)方式的影響，有機硅的重金屬含量很少，通常少于 10 ppm。鉑復(fù)合物用作交聯(lián)反應(yīng)的催化劑，但量很少（10 ppm 鉑）；一旦固化，即使使用了強效溶劑，溶出物中也檢測不出可量化水平的鉑。對于有機硅，溶出物大部分由短鏈低聚物 6-(SiMe2O)n-組成，因此其可接受殘留量可通過風(fēng)險評估確定。
推薦的條件可使溶出物從產(chǎn)品中分離，并盡可能減少溶脹，由于溶劑回收率較小，且溶出物陷入溶脹的彈性體網(wǎng)狀物中，這可能會影響數(shù)據(jù)的解釋。
在使用的溶劑中，丙酮獲得了最高濃度的溶出物（重量比約 2%），而乙醇、水或其它水介質(zhì)獲得了較低濃度的萃取物。根據(jù)這項研究的目的，丙酮可能是“過度”研究的理想溶劑。硅膠管樣本結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，因為硅膠管樣本厚度越厚，溶出率越低。正如預(yù)料的那樣，儲存時或滅菌后，溶出物減少。
清潔與滅菌
軟管以“擠出成型”方式包裝。一篇對與浮游生物孵化有關(guān)的有機硅與其他軟管的比較的文章提到了使用前清洗的重要性：有機硅未施加顯著影響，而其他軟管則降低了浮游植物的生長速度，說明在某些情況下清洗后影響被消除。一些人在使用前用注射用水（WFI）清洗，隨后在空調(diào)房內(nèi)用壓縮空氣干燥，但提供的細(xì)節(jié)很少。因其穩(wěn)定性，有機硅容易滅菌。一般滅菌程序包括：
使用高壓滅菌器（蒸汽）達(dá)一個標(biāo)準(zhǔn)重力蒸汽滅菌周期（30 min，15 psi，121℃）或高速蒸汽滅菌周期（15 min，30 psi，132℃）。注意，有機硅材料比熱塑性塑料等材料更難加熱，因為它們具有絕熱性質(zhì)，因此可能需要更多的時間加熱。
伽瑪輻射，高達(dá) 2.5 Mrad（25 kGy）的劑量不會對機械性能產(chǎn)生負(fù)面影響（更高的劑量可能會導(dǎo)致一些變化）。
環(huán)氧乙烷（ETO），給予足夠時間完全清除殘留環(huán)氧己烷氣體。已研究了不同軟管滅菌后環(huán)氧乙烷的殘留水平，與聚氯乙烯或聚酯-聚氨酯軟管相比，有機硅吸收較少環(huán)氧乙烷且能更快釋放。
泵操作中的軟管
蠕動泵送的優(yōu)點很明顯（封閉體系，無來自泵的空氣或潤滑劑造成外界污染的風(fēng)險）。這項技術(shù)不僅用于制藥加工，而且還用于心肺轉(zhuǎn)流術(shù)或血液透析中體外血液循環(huán)血液泵。這些都是要求最高的軟管應(yīng)用。它們不僅要求耐“化學(xué)品”，而且要求在使用過程中抗變形（如在軟管變平時降低流速），以及抗災(zāi)難性故障/泄漏（上泵的使用壽命）。上泵的使用壽命取決于諸多因素，例如泵的設(shè)置、泵送產(chǎn)品，以及軟管材料本身?？傮w而言，只考慮上泵的使用壽命時，雖然有許多矛盾數(shù)據(jù)，但某些有機熱塑性塑料的性能似乎比有機硅更好。
彈性體的復(fù)原能力或回彈性非常重要，可以通過試驗進(jìn)行測量，例如壓縮形變（經(jīng)過永久性壓縮后，還有多少“記憶”保留在彈性體中）或遲滯（“低應(yīng)力-松弛”周期之間有多少能量被消散）。
剝裂是指蠕動泵送過程中但在災(zāi)難性故障或泄漏前于管壁產(chǎn)生的降解并釋放的顆粒量。剝裂取決于管道組分：已有對氟橡膠的低剝裂性報道，這個問題已在血液泵送應(yīng)用中進(jìn)行多次研究。此外，已證明泵的設(shè)置是至關(guān)重要的。閉合力減小時，硅膠管的剝裂也大大降低。有意義的是，具有較低遲滯的鉑固化有機硅彈性體（如上所述）再次表現(xiàn)出比標(biāo)準(zhǔn)等級鉑管更好的性能（表3）。
小結(jié)
目前生物技術(shù)有了重大的發(fā)展，而不銹鋼反應(yīng)釜的能力可能會有所不足。此外，還有一個更簡單/更快速的解決方案發(fā)展趨勢，即從帶有管件的軟管，到帶有軟管、過濾器、適配器并連接妥當(dāng)?shù)难b備齊全的即用型“組配裝置”。這實現(xiàn)了原料和氣體供應(yīng)、過濾、取樣或液體輸送。配有軟管“組配裝置”的一次性塑料目前正在取代一些反應(yīng)釜。
隨著對材料理化性質(zhì)的正確理解，軟管選擇也要求掌握：成本，不僅僅是獲得成本，也包括使用成本；風(fēng)險管理；例如對所選供應(yīng)商要求的質(zhì)量或控制水平，比如 GMP 或其他標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，對終端用戶（患者）的使用安全性，了解純度和溶出物特征，以及這些與毒理學(xué)研究之間的聯(lián)系；總之，有機硅看起來非常適合上述要求。
